דג שמתיישן בחודשים מגלה כיצד הכליות מזדקנות

המחקר גם מציב את דג הטורקיז האפריקאי ככלי חדש ורב ערך לחקור כיצד איברים משתנים עם הגיל ולבדיקת טיפולים מהירה שיכולים לעזור לשמר את בריאות האיברים בשלב מאוחר יותר בחיים.

דג שמשחזר עשרות שנים של הזדקנות בחודשים

דג הטורקיז האפריקאי הוא בין בעלי החולייתנים המזדקנים הכי מהר הידועים, וחיים רק ארבעה עד שישה חודשים. במחקר זה, צוות בינלאומי של 13 מדענים מהמעבדה הביולוגית של MDI, בית הספר לרפואה בהנובר ומכללת קולבי מצא שהדג מפתח שינויים בכליות לאורך זמן הדומים מאוד לאלו שנראו בכליות אנושיות מזדקנות.

ככל שהדגים התבגרו, הכליות שלהם הראו אובדן של כלי דם זעירים, פגיעה במחסום הסינון, דלקת עולה ושיבושים באופן שבו תאי הכליה מייצרים ומווסתים אנרגיה. שינויים אלו הם מאפיינים ידועים של הזדקנות כליות ומחלות בבני אדם.

מכיוון שהדג חווה את התהליכים האלה כל כך מהר, החוקרים יכולים לראות את ההתקדמות המלאה של הזדקנות הכליות תוך זמן קצר. זה מאפשר לבדוק טיפולים פוטנציאליים הרבה יותר מהר מאשר בבעלי חיים ארוכים יותר כמו עכברים.

תרופה בשימוש נרחב שנבדקה מזווית חדשה

לאחר ביסוס ה-killifish כמודל הזדקנות אמין, החוקרים הפנו את תשומת לבם למעכבי סודיום-גלוקוז קוטרנספורטר-2 (SGLT2). תרופות אלו נרשמות בדרך כלל לטיפול במחלות לב הקשורות לסוכרת ומחלות כליות כרוניות.

"תרופות אלו כבר ידועות כמגינות על הלב והכליות בחולים עם וללא סוכרת", אמר הרמן האלר, MD, מחבר בכיר של המחקר ונשיא המעבדה הביולוגית של MDI. "מה שהיה פחות ברור הוא איך הם עושים זאת".

המחקר הראה כי דגים שטופלו במעכבי SGLT2 שמרו על כליות בריאות יותר ככל שהזדקנו. הכליות שלהם שמרו על רשתות צפופות יותר של נימים, מחסומי סינון חזקים יותר וייצור אנרגיה יציב יותר בתוך התאים.

הטיפול גם סייע בשימור התקשורת בין סוגים שונים של תאי כליה והפחתת פעילות דלקתית הקשורה לגיל ברמה הגנטית.

"יחד, ההשפעות האלה במעלה הזרם מספקות הסבר ביולוגי לתצפיות קליניות לפיהן היתרונות של מעכבי SGLT2 עולים לעתים קרובות על מה שניתן לצפות משליטה בגלוקוז בלבד", אמר האלר. "הן עוזרות להסביר מדוע תרופות אלו מפחיתות באופן עקבי אירועים של כליות וקרדיווסקולריות באוכלוסיות חולים מגוונות."

שימור כלי דם ואנרגיה סלולרית

בדגים לא מטופלים, אחד הסימנים הבולטים ביותר של ירידה בכליות היה אובדן הדרגתי של נימים, תהליך המכונה נזילות כלי דם. ככל שכלי הדם הקטנים הללו נעלמו, תאי הכליה התרחקו מייצור אנרגיה יעיל המבוסס על מיטוכונדריה והסתמכו ביתר שאת על מערכות גיבוי פחות יעילות.

דגים שקיבלו מעכבי SGLT2 הראו דפוס שונה מאוד. הכליות שלהם שמרו על רשתות נימיות בריאות יותר והציגו פעילות גנים שהתאימה יותר לזו של בעלי חיים צעירים יותר. מה שנקרא "פרופילי שעתוק צעירים" נקשרו לחילוף חומרים אנרגטי טוב יותר ולרמות נמוכות יותר של דלקת.

האצת מחקר ההזדקנות עם רלוונטיות אנושית

המחברת הראשונה של המחקר, אנסטסיה פולמן, MD, עבדה בעבר כחוקרת פוסט-דוקטורט ב-MDI Bio Lab ומחזיקה גם בתפקיד קליני בבית הספר לרפואה בהנובר. היא הקימה ותחזק את מושבת הקיליפיש במרכז קתרין וו. דייויס במעבדה לביולוגיה רגנרטיבית והזדקנות. לדברי פולמן, המודל מציע דרך רבת עוצמה להאיץ את מחקר ההזדקנות תוך שמירה על קשר הדוק לבריאות האדם.

"לראות את ההשפעות הללו מופיעות בצורה כה ברורה במודל מזדקן מהיר כמו ה-killifish שלנו היה מדהים", אמר פולמן. "מה שהרשים אותי יותר מכל היה איך תרופה פשוטה לכאורה משפיעה על כל כך הרבה מערכות מחוברות בתוך הכליה – מכלי דם ומטבוליזם אנרגטי ועד לדלקת ותפקוד כללי".

על ידי עיבוי עשרות שנים של הזדקנות כליות לכמה חודשים בלבד, המודל מספק דרך מעשית להעריך כיצד טיפולים קיימים וניסיוניים משפיעים על חוסן האיברים לאורך זמן. גישה זו יכולה לעזור לחוקרים לזהות את הטיפולים המבטיחים ביותר לפני העברתם לניסויים קליניים בבני אדם.

הצוות מתכנן מחקרי המשך כדי לקבוע אם מעכבי SGLT2 יכולים לסייע בתיקון רקמת הכליה לאחר שכבר התרחש נזק הקשור לגיל. הם גם שואפים לחקור כיצד העיתוי ומשך הטיפול מעצבים תוצאות ארוכות טווח.

עבודה עתידית זו תתמוך על ידי מתקני מעבדה מורחבים ומשופצים ב-MDI Bio Lab כחלק מיוזמת MDI Bioscience של המוסד, המתמקדת בתרגום תגליות מדעיות בסיסיות לאסטרטגיות המשפרות את בריאות האדם.

מחקר זה נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (P30GM154610, P20GM203423), קרן Morris Discovery, קרן Scott R. McKenzie ו-MDI Biological Laboratory.