עולם נסתר בתוך ה-DNA נחשף לבסוף

• מציע מבט חדש וגורף על האופן שבו גנים מתקשרים, מתקפלים ומשתנים מיקום כאשר תאים גדלים, מתפקדים ומתחלקים
• עשוי להאיץ את גילוי המחלה הגורמת למוטציות גנטיות ולחשוף מנגנונים נסתרים מאחורי הפרעות תורשתיות
• החוקרים מקווים שהכלים יגלו בסופו של דבר כיצד שגיאות בקיפול הגנום תורמות לסרטן, הפרעות התפתחותיות ומחלות אחרות

בצעד גדול לקראת הבנת האופן שבו מבנה ה-DNA מעצב את הביולוגיה האנושית, מדענים מאוניברסיטת נורת'ווסטרן העובדים עם פרויקט 4D Nucleome יצרו את המפות המפורטות ביותר עד כה של האופן שבו הגנום האנושי מאורגן בתלת מימד וכיצד ארגון זה משתנה לאורך זמן. המחקר, שפורסם ב טֶבַעמספק צוהר חדש לאופן שבו ה-DNA פועל בתוך תאים חיים.

הצוות יצר את המפות הללו באמצעות תאי גזע עובריים ופיברובלסטים אנושיים. יחד, הנתונים מציעים הסתכלות רחבה על האופן שבו גנים מקיימים אינטראקציה, מתקפלים ומשתנים עמדות כאשר תאים מבצעים את התפקודים הרגילים שלהם ומתחלקים, אמרה המחברת המתכתבת פנג יו, הפרופסור של דואן וסוזן ברנהאם לרפואה מולקולרית במחלקה לביוכימיה וגנטיקה מולקולרית ב-Northwestern.

"ההבנה כיצד הגנום מתקפל ומתארגן מחדש בתלת מימד חיונית להבנת אופן פעולת התאים", אמר יו. "המפות הללו נותנות לנו מבט חסר תקדים כיצד מבנה הגנום עוזר לווסת את פעילות הגנים במרחב ובזמן".

מבנה ה-DNA מעצב את פעילות הגנים

DNA בתוך התא אינו קיים כגדיל ישר וליניארי. במקום זאת, הוא מתכופף ללולאות ויוצר תאים נפרדים בתוך גרעין התא. הסדרים פיזיים אלה עוזרים לשלוט אילו גנים מופעלים או מכבים, משפיעים על התפתחות, זהות התא והסיכון למחלות.

כדי ללכוד את המורכבות הזו, Yue ומשתפי פעולה מרחבי העולם שילבו מספר טכניקות גנומיות מתקדמות. על ידי יישום כלים אלה הן על פיברובלסטים והן על תאי גזע עובריים אנושיים, החוקרים הרכיבו מערך נתונים מאוחד ומפורט ביותר אשר לוכד את ארגון הגנום ממספר זוויות.

מה חושפות מפות הגנום החדשות

הניתוח חשף כמה מאפיינים עיקריים של ארכיטקטורת הגנום:

• יותר מ-140,000 לולאות כרומטין בכל סוג תא, יחד עם האלמנטים הספציפיים המעגנים את הלולאות הללו ותפקידם בוויסות הגנים
• סיווגים מפורטים של תחומים כרומוזומליים ומיקומם בתוך הגרעין
• מודלים תלת מימדיים ברזולוציה גבוהה של גנומים שלמים ברמת תא בודד, המראים כיצד גנים בודדים מסודרים ביחס לגנים סמוכים ואזורים רגולטוריים

יחד, ממצאים אלה מראים שמבנה הגנום יכול להשתנות מתא אחד למשנהו. ההבדלים קשורים קשר הדוק לפעילויות סלולריות חיוניות כמו שעתוק ושכפול DNA.

הערכת כלים לחקר הגנום ה-4D

מכיוון ששום שיטה ניסויית לא יכולה לתפוס במלואה את הארגון הארבע-מימדי של הגנום, החוקרים השוו גם את החוזקות והמגבלות של הטכנולוגיות בהן נעשה שימוש. באמצעות בנצ'מרקינג נרחב, הם זיהו אילו גישות עובדות בצורה הטובה ביותר לאיתור לולאות, הגדרת גבולות תחום, או איתור שינויים עדינים באופן שבו ה-DNA ממוקם בתוך הגרעין – מידע שיכול להנחות מחקרים עתידיים בתחום.

הצוות גם פיתח כלים חישוביים שיכולים לחזות כיצד יקפל הגנום רק על סמך רצף ה-DNA שלו. כלים אלה מאפשרים להעריך כיצד גרסאות גנטיות – כולל אלו הקשורות למחלות – עשויות לשנות את מבנה הגנום התלת-ממדי מבלי להפעיל ניסויי מעבדה מורכבים.

השלכות על מחלות וסיכון גנטי

Yue אמר כי יכולת זו יכולה להאיץ את הזיהוי של מוטציות הגורמות למחלות ולחשוף מנגנונים ביולוגיים מאחורי הפרעות תורשתיות שבעבר היה קשה לזהות.

"מכיוון שרוב הווריאציות הקשורות למחלות אנושיות ממוקמות באזורים הלא-מקודדים של הגנום, חשוב להבין כיצד וריאנטים אלו משפיעים על ביטוי גנים חיוני ותורמות למחלות", אמר יו. "ארגון הגנום התלת-ממדי מספק מסגרת רבת עוצמה לניבוי גנים שצפויים להיות מושפעים מהוריאנטים הפתוגניים הללו", אמר יו.

לקראת אבחונים וטיפולים חדשים

המחקר מחזק את ההשקפה הגוברת בגנטיקה לפיה קריאת רצפי DNA בלבד אינה מספיקה. גם הצורה הפיזית של הגנום משחקת תפקיד מרכזי. על ידי קישור קיפול DNA, לולאות כרומטין, ויסות גנים והתנהגות תאים, המחקר מקרב את המדענים להבנה מלאה יותר של אופן הפעולה של הוראות גנטיות בתוך תאים חיים.

במבט קדימה, אמר יואה שהוא מקווה שהכלים הללו יסייעו לחוקרים לחשוף כיצד שגיאות בקיפול הגנום תורמות לסרטן, הפרעות התפתחותיות ומחלות אחרות, שעלולות להוביל לאסטרטגיות אבחון וטיפולים חדשים המבוססים על מבנה הגנום.

"לאחר שצפינו בשינויים בגנום התלת-ממדיים על פני סוגי סרטן, כולל לוקמיה וגידולי מוח, המטרה הבאה שלנו היא לחקור כיצד ניתן לכוון ולוונן את המבנים הללו במדויק באמצעות תרופות כגון מעכבים אפיגנטיים", אמר יו.