אסטרטגיית הפעלת CH מזורזת נחושת חדשה

פרסומת
תכנון תשתיות רפואיות


בהשראת מה שאנזימי כבד אנושיים יכולים לעשות, כימאים של Scripps Research פיתחו קבוצה חדשה של תגובות סינתזה אורגניות מזורזות נחושת לבנייה ושינוי של תרופות ומולקולות אחרות. התגובות החדשות צפויות להיות בשימוש נרחב בגילוי ואופטימיזציה של תרופות, כמו גם בתעשיות אחרות המבוססות על כימיה.

פרסומת

במחקר שלהם, שפורסם תחילה בגרסה לא ערוכה ב-28 במרץ 2024, ב טֶבַע, הכימאים הראו שניתן להשתמש בשיטות החדשות שלהם לביצוע שני שינויים – הנקראים דה-הידרוגנציות ולקטוניזציות – במחלקה רחבה של תרכובות התחלתיות זולות. התגובות דורשות רק זרז פשוט מבוסס נחושת, בעוד שתגובות קשורות דורשות בדרך כלל שיטות הרבה יותר מסורבלות ויקרות – אם כי סוג תגובה ספציפי זה לא היה נגיש בעבר בשום שיטת סינתזה אורגנית.

"גישה חדשה זו של שני מצבים יכולה להיות שימושית במיוחד לשינויים וגיוון בשלבים מאוחרים של מוצרים טבעיים ומולקולות תרופות", אומר סופר בכיר במחקר ג'ין-קוואן יו, דוקטורט, פרופסור לכימיה פרנק וברטה הופ ויו"ר בריסטול מאיירס סקוויב. בכימיה ב-Scripps Research.

המחברים הראשונים של המחקר היו עמית המחקר הפוסט-דוקטורט Shupeng Zhou, PhD, והדוקטורנטית Annabel Zhang, PhD, שניהם ממעבדת Yu במהלך המחקר.

המטרה הראשונית של המחקר הייתה למצוא שיטה חדשה וטובה יותר למה שכימאים מכנים הפעלת פחמן-מימן (CH), שבה אטום מימן על עמוד השדרה הפחמן של תרכובת אורגנית מנותק ומוחלף במשהו אחר – בעל ערך רב. כלי לסינתזה של תרופות.

במקרה זה, מעבדת Yu – שיש לה היסטוריה של חידושים בכימיה של הפעלת CH – חיפשה דרך טובה יותר לבצע הפעלות CH המחליפות את המימן באטום חמצן. זוהי טרנספורמציה שכיחה בבנייה או שינוי של מולקולות פעילות ביולוגית, למרות שלכימאים לא היו שיטות מעבדה לעשות זאת פשוטות, ישירות ושימושיות ככל שהן היו רוצות.

יו וצוותו פנו לטבע כדי לקבל השראה, במיוחד לאנזימי ציטוכרום P450, שנמצאים ברוב האורגניזמים החיים, ומסייעים בפינוי מולקולות שעלולות להיות רעילות בכבד האנושי. אנזימי ציטוכרום P450 מבצעים תגובות חמצן למימן ביעילות רבה. לחלק מהאנזימים הללו יש את היכולת הנוספת לזרז תהליך אחר להסרת מימן הנקרא דהידרוגנציה, שניתן להשתמש בו כדי להסיר מימנים משני פחמנים בו זמנית, ולאפשר לאטומים אחרים – או צבירי אטומים – להחליף אותם. הכימאים שמו לעצמם את המטרה השאפתנית למצוא שיטת סינתזה אורגנית כללית לביצוע תגובת החמצן או הדה-הידרוגנציה, כפי שעושים אנזימים "בי-מודאליים" רב-תכליתיים אלה בתאים חיים.

לאחר חודשים של ניסויים, הצוות של יו גילה שבאמצעות טרנספורמציות כימיות הדומות לאלו שנעשו על ידי האנזימים הבימודאליים ציטוכרום P450, הם יכולים לייצר ביעילות תרכובות הנקראות אמידים ראשוניים בלתי רוויים – מחלקה הכוללת מולקולות תרופות רבות – על ידי דהידרוגנרציה של תרכובות מוצא זולות הנקראות מתאוקסיאמידים. עבור הזרז, הם היו צריכים רק פלואוריד נחושת – גם זול וקל לשימוש.

כשהכימאים חקרו את רוחב שיטת הדה-הידרוגנציה החדשה שלהם באמצעות תרכובות מוצא ספציפיות שונות, הם צפו בכמויות עקבות של סוג של מולקולה הנקראת לקטון, מה שמצביע על כך שהתרחשה תגובת חמצון. בסופו של דבר, הם הצליחו לקבוע את תנאי התגובה שהעדיפו את החמצון או ה"לקטוניזציה" על פני הדה-הידרוגנציה. במילים אחרות, בדומה לאנזימים הבי-מודאליים שהעניקו להם השראה, הם היו מסוגלים לשלוט אם הגישה שלהם מובילה בדרך תגובה כזו או אחרת.

הצוות הדגים את הרבגוניות המדהימה של מערכת תגובות זו על ידי שימוש בה כדי לשנות – באמצעות דה-הידרוגנציה או לקטוניזציה, או שניהם – מגוון רחב של תרכובות התחלתיות, כולל התרופה הנוירולוגית valproic acid והתרופה להורדת כולסטרול גמפיברוזיל. (שינויים של מולקולות מורכבות קיימות ליצירת גרסאות פוטנציאליות טובות יותר הן טכניקת גילוי ואופטימיזציה של תרופות נפוצות.)

יו וקבוצתו מפתחים כעת גישה דומה לייצור ושינוי של תרכובות הקשורות ללקטון ואמיד הנקראות לקטמים, הכוללות כמה אנטיביוטיקה.

"כבר היה לנו עניין רב בגישה החדשה הזו מצד כימאים בתעשיית הפארמה", אומר יו.

"דהידרוגנציה מזורזת נחושת או לקטוניזציה של קשרי C(sp3)-H" נכתבה על ידי Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang ו-Jin-Quan Yu.

התמיכה במחקר ניתנה על ידי המכון הלאומי לבריאות (2R01GM084019).



קישור לכתבת המקור – 2024-04-20 18:59:42

Facebook
Twitter
LinkedIn
Telegram
WhatsApp
Email
פרסומת
MAGNEZIX מגנזיקס

עוד מתחומי האתר