חוקרים חושפים תיקון DNA אנושי על ידי מטמורפוזה גרעינית

פרסומת
MAGNEZIX מגנזיקס


חוקרים מאוניברסיטת טורונטו גילו מנגנון תיקון DNA שמקדם את ההבנה של האופן שבו תאים אנושיים נשארים בריאים, ואשר עלול להוביל לטיפולים חדשים לסרטן ולהזדקנות מוקדמת.

פרסומת

המחקר, שפורסם בכתב העת טבע ביולוגיה מבנית ומולקולריתגם שופך אור על מנגנון הפעולה של כמה תרופות כימותרפיות קיימות.

"אנחנו חושבים שהמחקר הזה פותר את התעלומה של האופן שבו דנ"א כפול גדיל נשבר והמעטפת הגרעינית מתחברת לתיקון בתאים אנושיים", אמר פרופסור קארים מחאייל, חוקר ראשי במחקר ופרופסור לרפואת מעבדה ופתוביולוגיה ב-U of הפקולטה לרפואה של טמרטי.

"זה גם גורם לתגליות רבות שפורסמו בעבר באורגניזמים אחרים ליישום בהקשר של תיקון DNA אנושי, מה שאמור לעזור למדע לנוע אפילו מהר יותר."

שבירת DNA כפולת גדילים נוצרת כאשר תאים נחשפים לקרינה ולכימיקלים, ובאמצעות תהליכים פנימיים כגון שכפול DNA. הם מהסוגים החמורים ביותר של נזקי DNA מכיוון שהם יכולים לעכב את צמיחת התאים או להכניס אותו לדחף יתר, לקדם הזדקנות וסרטן.

התגלית החדשה, שנעשתה בתאים אנושיים ובשיתוף פעולה עם פרופסור רזקללה חכם, חוקר ברשת הבריאות האוניברסיטאית ופרופסור ב-Temerty Medicine, מרחיבה מחקר קודם על נזקי DNA בשמרים על ידי Mekhail ומדענים אחרים.

בשנת 2015, Mekhail ושותפיו הראו כיצד חלבונים מוטוריים עמוק בתוך הגרעין של תאי שמרים מעבירים שבירות כפולות גדילים אל מתחמי חלבון "דמוי בית חולים DNA" המוטבעים במעטפת הגרעינית בקצה הגרעין.

מחקרים אחרים חשפו מנגנונים קשורים במהלך תיקון DNA בזבובים ואורגניזמים אחרים. עם זאת, מדענים שבדקו מנגנונים דומים בתאי אנושיים ותאי יונקים אחרים דיווחו על ניידות דנ"א מועטה עד ללא רוב ההפסקות.

"ידענו שחלבוני מעטפת גרעינית חשובים לתיקון DNA ברוב האורגניזמים הללו, אז תהינו איך להסביר את הניידות המוגבלת של DNA פגום בתאי יונקים", אומר מחאייל.

התשובה מפתיעה ואלגנטית כאחד.

כאשר DNA בתוך הגרעין של תא אנושי ניזוק, נוצרת רשת ספציפית של חוטי מיקרו-צינוריות בציטופלזמה סביב הגרעין ודוחפת את המעטפת הגרעינית. זה גורם להיווצרות של צינורות זעירים, או צינורות, המגיעים לגרעין ותופסים את רוב הפסקות הכפולות.

"זה כמו אצבעות שדוחפות על בלון", אומר מחאייל. "כשאתה לוחץ בלון, האצבעות שלך יוצרות מנהרות במבנה שלו, מה שמאלץ כמה חלקים מהחלק החיצוני של הבלון לתוך עצמו."

מחקר נוסף של מחברי המחקר פירט כמה היבטים של תהליך זה. אנזימים הנקראים קינאזות של תגובה נזק ל-DNA וטובולין אצטילטרנספראז הם המווסתים הראשיים של התהליך, ומקדמים את היווצרות הצינוריות.

אנזימים מפקידים סימן כימי על חלק מסוים של חוטי המיקרוטובוליות, מה שגורם להם לגייס חלבונים מוטוריים זעירים ולדחוף על המעטפת הגרעינית. כתוצאה מכך, קומפלקסי החלבון המעודדים תיקון דוחפים את המעטפת עמוק לתוך הגרעין, ויוצרים גשרים לשברי ה-DNA.

"זה מבטיח שהגרעין יעבור צורה של מטמורפוזה הפיכה, המאפשרת למעטפת לחדור זמנית ל-DNA בכל הגרעין, ללכוד ולחבר מחדש DNA שבור", אומר מחאייל.

לממצאים יש השלכות משמעותיות על חלק מטיפולי הסרטן.

תאים נורמליים משתמשים בצינוריות המעטפת הגרעינית כדי לתקן DNA, אך נראה שתאים סרטניים זקוקים להם יותר. כדי לחקור את ההשפעה הפוטנציאלית של המנגנון, הצוות ניתח נתונים המייצגים למעלה מ-8,500 חולים עם סוגי סרטן שונים. הצורך היה גלוי במספר סוגי סרטן, כולל סרטן שד טריפל שלילי, שהוא מאוד אגרסיבי.

"יש מאמץ עצום לזהות אפיקים טיפוליים חדשים לחולי סרטן, והתגלית הזו היא צעד גדול קדימה", אומר חאקם, מדען בכיר במרכז הנסיכה מרגרט לסרטן של UHN ופרופסור במחלקה לביופיזיקה רפואית ולמחלקה של U of T. ברפואת מעבדה ופתוביולוגיה.

"עד עכשיו, מדענים לא היו ברורים לגבי ההשפעה היחסית של המעטפת הגרעינית בתיקון של דנ"א פגום בתאים אנושיים. שיתוף הפעולה שלנו גילה שהכוונה לגורמים המווסתים את המעטפת הגרעינית לתיקון דנ"א פגום מעכבת ביעילות את התפתחות סרטן השד", אומר חקם. .

בסרטן השד המשולש השלילי האגרסיבי, יש רמות גבוהות של האבוביות, ככל הנראה בגלל שיש להן יותר נזק ל-DNA מאשר לתאים רגילים. כאשר החוקרים דפקו את הגנים הדרושים לשליטה בצינוריות, תאים סרטניים הצליחו פחות ליצור גידולים.

תרופה אחת המשמשת לטיפול בסרטן שד שלילי משולש היא סוג של תרופות הנקראות מעכבי PARP. PARP הוא אנזים הנקשר ל-DNA פגום ועוזר לתקן אותו. מעכבי PARP חוסמים את האנזים מלבצע תיקון, ומונעים מקצוות של שבירה כפולת DNA בתאי סרטן להתחבר מחדש זה לזה.

התאים הסרטניים בסופו של דבר מצטרפים לשני קצוות שבורים שאינם חלק מאותו זוג. ככל שנוצרים זוגות לא תואמים יותר, מבני ה-DNA המתקבלים הופכים בלתי אפשריים לתאים להעתיק ולהתחלק.

"המחקר שלנו מראה שהיכולת של התרופה לעורר את חוסר ההתאמה הללו מסתמכת על הצינוריות. כאשר יש פחות צינוריות, תאים סרטניים עמידים יותר למעכבי PARP", אומר חאקם.

שותפויות בין חוקרים בתחומים שונים היו חיוניות לממצאים בתאי סרטן. המחקר מדגיש את החשיבות של שיתוף פעולה בין-תחומי, אומר מחאייל.

"כוח המוח מאחורי כל פרויקט הוא מכריע. כל חבר צוות נחשב. כמו כן, כל משתף פעולה נכון שנוסף לפרויקט המחקר דומה לזכייה בדוקטורט נוסף בהתמחות חדשה; זה חזק", הוא אומר.

Mekhail מציין שהתגלית רלוונטית גם למצבי הזדקנות מוקדמת כמו פרוגריה. המצב הגנטי הנדיר גורם להזדקנות מהירה בשני העשורים הראשונים לחיים, מה שמוביל בדרך כלל למוות מוקדם.

פרוגריה מקושרת לגן המקודד ל-lamin A. מוטציות בגן זה מפחיתות את קשיחות המעטפת הגרעינית. הצוות מצא שביטוי של lamin A מוטנטי מספיק כדי לגרום לצינוריות, שגורמים מזיקים ל-DNA הגבירו עוד יותר. הצוות חושב שאפילו לחץ חלש על המעטפת הגרעינית מדרבן יצירת צינוריות בתאים מזדקנים בטרם עת.

הממצאים מצביעים על כך שבפרוגריה, תיקון ה-DNA עלול להיפגע על ידי נוכחות של צינוריות רבות מדי או בוויסות גרוע. לתוצאות המחקר יש גם השלכות על מצבים קליניים רבים אחרים, אומר מחאייל.

"מרגש לחשוב לאן יובילו אותנו הממצאים הבאים", אומר מחאייל. "יש לנו עמיתים מצוינים ומתאמנים מדהימים כאן ב-Temerty Medicine ובבתי החולים השותפים שלנו. אנחנו כבר עובדים לקראת הגילוי הזה ומשתמשים בעבודתנו כדי ליצור טיפולים חדשים".



קישור לכתבת המקור – 2024-04-17 19:04:08

Facebook
Twitter
LinkedIn
Telegram
WhatsApp
Email
פרסומת
MAGNEZIX מגנזיקס

עוד מתחומי האתר

בדוק את המבנה הפנטסטי הזה מבית היוצר ארנוב שארמה.שלום לתושבי הכספת, וחזרתי עם פרויקט שעון…