פיצוח תורשה אפיגנטית: ביולוגים גילו את הסודות של איך תכונות גנטיות מועברות הלאה

פרסומת
X-ray_Promo1


צוות מחקר בראשות פרופסור יואנליאנג ZHAI בבית הספר למדעי הביולוגיה, אוניברסיטת הונג קונג (HKU) משתף פעולה עם פרופסור נינג GAO ופרופסור צ'ינג LI מאוניברסיטת פקינג (PKU), וכן פרופסור ביק-קווין TYE מאוניברסיטת קורנל , עשתה לאחרונה פריצת דרך משמעותית בהבנה כיצד מכונת העתקת ה-DNA מסייעת בהעברת מידע אפיגנטי כדי לשמור על תכונות גנטיות בכל חלוקת תאים. הבנה כיצד מנגנון משולב זה יכול להוביל לטיפולים חדשים לסרטן ולמחלות אפיגנטיות אחרות על ידי מיקוד לשינויים ספציפיים בפעילות הגנים. הממצאים שלהם פורסמו לאחרונה ב טֶבַע.

פרסומת

רקע המחקר

הגוף שלנו מורכב מסוגי תאים מובחנים רבים. מידע גנטי מאוחסן בתוך ה-DNA שלנו המשמש כתוכנית המנחה את התפקודים וההתפתחות של התאים שלנו. עם זאת, לא כל חלקי ה-DNA שלנו פעילים בכל עת. למעשה, כל סוג תא בגופנו מכיל את אותו ה-DNA, אך רק חלקים ספציפיים פעילים, מה שמוביל לתפקודים תאיים שונים. לדוגמה, תאומים זהים חולקים חומר גנטי כמעט זהה אך מציגים שינויים במאפיינים פיזיים, התנהגות ורגישות למחלות עקב השפעת האפיגנטיה. אפיגנטיקה מתפקדת כקבוצה של מתגים מולקולריים שיכולים להפעיל או לכבות גנים מבלי לשנות את רצף ה-DNA. מתגים אלו מושפעים מגורמים סביבתיים שונים, כגון תזונה, מתח, אורח חיים וחשיפות סביבתיות.

בתאים שלנו, ה-DNA מאורגן לכרומטין. הנוקלאוזום יוצר יחידה חוזרת בסיסית של כרומטין. כל נוקלאוזום מורכב מכ-147 זוגות בסיסים של DNA עטופים סביב אוקטמר היסטון המורכב משני דימרים H2A-H2B וטטרמר H3-H4 אחד. במהלך שכפול ה-DNA, נוקלאוזומים הוריים הנושאים את התגים האפיגנטיים, הידועים גם בשם שינויים היסטונים, מפורקים וממוחזרים, מה שמבטיח העברה מדויקת של מידע אפיגנטי לתאים חדשים במהלך חלוקת התא. שגיאות בתהליך זה יכולות לשנות את הנוף האפיגנטי, את ביטוי הגנים ואת זהות התא, עם השלכות אפשריות על סרטן והזדקנות. למרות מחקר מקיף, המנגנון המולקולרי שבאמצעותו מידע אפיגנטי מועבר דרך מכונת העתקת ה-DNA, המכונה רפליזום, נותר לא ברור. פער הידע הזה נובע בעיקר מהיעדר מבנים מפורטים הלוכדים את הרפליזום בפעולה בעת העברת היסטונים הוריים עם תגים אפיגנטיים. לימוד התהליך הוא מאתגר בגלל האופי המהיר של שכפול הכרומטין, מכיוון שהוא כרוך בשיבוש מהיר ושיקום של נוקלאוזומים כדי לעמוד בקצב סינתזת ה-DNA המהירה.

במחקרים קודמים, צוות המחקר השיג התקדמות משמעותית בהבנת מנגנון העתקת ה-DNA, כולל קביעת המבנים של מתחמי שכפול שונים. ממצאים אלה הניחו בסיס איתן למחקר הנוכחי על התהליך הדינמי של שכפול כרומטין.

סיכום ממצאי המחקר

הפעם, הצוות השיג פריצת דרך נוספת על ידי צילום מוצלח של תמונת מצב מפתח של העברת היסטונים הוריים במזלג השכפול. הם טיהרו קומפלקסים ריפליזומים אנדוגניים מתאי שמרים מוקדמים בשלב S בקנה מידה גדול והשתמשו במיקרוסקופ קריו-אלקטרון (cryo-EM) להדמיה.

הם מצאו שקומפלקס מלווה FACT (המורכב מ-Spt16 ו-Pob3) מקיים אינטראקציה עם היסטונים הוריים בקדמת הרפליזום במהלך תהליך השכפול. יש לציין, הם הבחינו ש-Spt16, מרכיב של FACT, לוכד את ההיסטונים שנשלפו לחלוטין מה-DNA הדופלקס מהנוקלאוזום ההורי. ההיסטונים שפונו נשמרים כהקסאמר, כאשר חסר דימר H2A-H2B אחד. חלבון נוסף המעורב בשכפול ה-DNA, Mcm2, תופס את מקומו של דימר H2A-H2B החסר באתר הפנוי של ההיסטונים ההוריים, ומציב את קומפלקס ה-FACT-histone על הפגוש הקדמי של מנוע הרפליזום, הנקרא Tof1. מיקום אסטרטגי זה של היסטון הקסאמר על Tof1 על ידי Mcm2 מקל על העברה שלאחר מכן של היסטונים הוריים לגדילי ה-DNA החדשים שסונתזו. ממצאים אלה מספקים תובנות חיוניות לגבי המנגנון המסדיר את מיחזור ההיסטון ההורי על ידי הרפליזום כדי להבטיח התפשטות נאמנה של מידע אפיגנטי בכל חלוקת תאים.

מחקר זה, בהובלת פרופסור ז'אי, כלל מאמץ שיתופי שנמשך כמעט שמונה שנים, החל ב-HKUST והסתיים ב-HKU. הוא הביע את התרגשותו מהממצאים, "לקח לנו פחות מארבעה חודשים מהגשה למגזין Nature ועד קבלת כתב היד שלנו. התוצאות יפות להפליא. מבני ה-Cryo-EM שלנו מציעים הצצה חזותית ראשונה לאופן שבו מכונת העתקת ה-DNA ו-FACT משתפים פעולה כדי להעביר היסטון הורי במזלג השכפול במהלך שכפול ה-DNA. ידע זה חיוני כדי להבהיר כיצד מידע אפיגנטי נשמר בנאמנות ומועבר לדורות הבאים. אבל, עדיין יש הרבה מה ללמוד. כשאנחנו יוצאים לשטח לא ידוע, כל התפתחות חדשה בתחום זה תהווה צעד גדול קדימה לחקר תורשה אפיגנטית״.

ההשלכות של מחקר זה חורגות מעבר להבנת תורשה אפיגנטית. מדענים יכולים כעת לחקור את ויסות ביטוי הגנים, התפתחות ומחלות בעומק רב יותר. יתרה מכך, פריצת דרך זו פותחת אפשרויות להתערבויות טיפוליות ממוקדות ואסטרטגיות חדשניות לוויסות שינויים אפיגנטיים לטיפול בסרטן. ככל שהקהילה המדעית מעמיקה יותר לתוך עולם האפיגנטיקה, מחקר זה מייצג צעד גדול לקראת פירוק המורכבות של מיחזור היסטונים בשילוב שכפול.



קישור לכתבת המקור – 2024-03-07 18:07:35

Facebook
Twitter
LinkedIn
Telegram
WhatsApp
Email
פרסומת
תכנון תשתיות רפואיות

עוד מתחומי האתר