מחקר חדש חושף גורמים ביולוגיים לסיכון למחלות לב

פרסומת
תכנון תשתיות רפואיות


במהלך 15 השנים האחרונות, חוקרים זיהו מאות אזורים בגנום האנושי הקשורים לסיכון להתקף לב. עם זאת, חסרות לחוקרים דרכים יעילות לחקור כיצד וריאנטים גנטיים אלו קשורים מולקולרית למחלות לב וכלי דם, מה שמגביל את המאמצים לפיתוח תרופות. כדי לייעל ניתוח של מאות וריאנטים גנטיים הקשורים למחלת עורקים כליליים (CAD), צוות חוקרים בראשות חוקרים מבית החולים Brigham and Women's, חבר מייסד של מערכת הבריאות Mass General Brigham, בשיתוף עם Broad Institute of MIT ו Harvard ו-Stanford Medicine, שילבו מספר רב של רצף וטכניקות ניסוי כדי למפות את הקשר בין גרסאות CAD ידועות והמסלולים הביולוגיים שהם משפיעים עליהם. במחקר שפורסם ב טֶבַע, החוקרים יישמו טכניקה זו על תאי אנדותל, המצפים את כלי הדם. הצוות מצא שמנגנון ביולוגי מרכזי המעורב במחלת כלי דם נדירה עשוי להשפיע על הסיכון ל-CAD.

פרסומת

"הלימוד כיצד מאות אזורים בגנום, בנפרד או בקבוצות, משפיעים על הסיכון להתקף לב יכול להיות תהליך קפדני", אמר הסופר המקביל רג'אט גופטה, MD, מהמחלקות לגנטיקה ולרפואה קרדיווסקולרית בבית החולים בריגהם ולנשים. "החלטנו שאנחנו צריכים מפות טובות יותר שמראות כיצד וריאנטים גנטיים משפיעים על ביטוי גנים וכיצד גנים משפיעים על תפקוד ביולוגי. אם נוכל לשלב את שני סוגי המפות הללו, נוכל ליצור את הקשר הגדול יותר מוריאנט לתפקוד ביולוגי".

טכניקת המיפוי שפיתחו החוקרים נקראת גישת Variant-to-Gene-to-Program (V2G2P). ראשית, בשיתוף פעולה עם חוקרים מ-Stanford Medicine, החוקרים התאימו לוקוסים של CAD שזוהו בעבר באמצעות מחקרי אסוציאציה רחבי גנום לגנים שהושפעו מהוריאנטים הגנטיים הללו. לאחר מכן, הם השתמשו ב-CRISPRi-Perturb-seq, טכנולוגיה שפותחה ב-Broad Institute של MIT והרווארד, כדי "למחוק" אלפי גנים הקשורים ל-CAD, אחד בכל פעם, ולבחון כיצד כל מחיקה השפיעה על הביטוי של כל הגנים. גנים אחרים בתא הזה. בסך הכל, החוקרים רצפו 215,000 תאי אנדותל כדי לקבוע כיצד 2,300 "מחיקות" השפיעו על ביטוי של 20,000 גנים אחרים בכל תא. בעזרת אלגוריתמים יישומיים של למידת מכונה, הם הצליחו לזהות את המנגנונים הביולוגיים שנראו בעקביות קשורים לגרסאות הקשורות ל-CAD.

בפרט, החוקרים מצאו ש-43 מתוך 306 מהווריאציות הקשורות ל-CAD בתאי האנדותל היו מקושרות לגנים במסלול האיתות של מומים במערות המוחיות (CCM). CCM היא מחלת כלי דם נדירה והרסנית המשפיעה על המוח, אך החוקרים שיערו שמוטציות קטנות ועדינות יותר בגנים המעורבים ב-CCM עשויות לתרום לסיכון CAD על ידי השפעה על דלקת כלי דם, פקקת ושלמות המבנית של האנדותל. יתרה מכך, החוקרים הדגישו תפקיד לא מוכר בעבר עבור הגן TLNRD1 בוויסות מסלול ה-CCM לצד מווסתים ידועים אחרים של CCM והשערו ש-TLNRD1 עשוי להיות מעורב הן ב-CAD, מחלה נפוצה, והן ב-CCM, נדירה.

בהמשך, החוקרים מקווים לחקור חולים עם וריאנטים הקשורים ל-CAD באנדותל וכן חולי CCM כדי לקבוע אם יש הזדמנויות ברורות לטיפול באוכלוסיות אלו. עבור האחרונים, החוקרים מעוניינים לקבוע אם חקירה נוספת של TNLRD1 יכולה להוביל לצורות טובות יותר של בדיקות גנטיות וריבוד סיכונים.

מחקר זה התמקד בתאי אנדותל, אשר מצפים את כלי הדם ומובנים יותר ויותר כמשפיעים על הסיכון ל-CAD. הוא בדק מנגנוני אנדותל שאינם קשורים למטבוליזם של שומנים (גורם ידוע לסיכון CAD עם טיפולים יעילים, כמו סטטינים) בתקווה לחשוף מנגנונים אחרים המניעים את הסיכון ל-CAD שעדיין ניתן לפתח עבורם טיפולים.

"עכשיו, כשאנחנו יודעים יותר על האוסף הזה של וריאנטים של תאי אנדותל, אנחנו יכולים לחזור למטופלים שיש להם אותם כדי לראות אם יש להם מאפיינים קליניים שונים או מגיבים אחרת לטיפולים שבהם אנחנו כבר משתמשים", אמר גופטה. "אנחנו מתמקדים גם בהשלכות של המחקר הזה על חולי CCM. זה היה צירוף מקרים שממסך גנטי זה שנועד להסתכל על מחלות כלילית, הכנסנו גנים חדשים למחלת כלי דם נדירה, CCM. אולי עכשיו נוכל לתאר טוב יותר את גורמי הסיכון ושבילים שמניעים אותו".

מעבר ל-CAD ו-CCM, החוקרים מדגישים שניתן להשתמש בגישת V2G2P כדי לחקור את המנגנונים הביולוגיים המניעים כל מחלה שעבורה ניתן לשנות גנטית סוג תא הרלוונטי למחלה זו במעבדה.

"זה היה מדהים שהגישה השיטתית והבלתי משוחדת הזו? – שבה מחקנו את כל הגנים המועמדים של CAD בניסוי יחיד? – הצביעו עלינו היישר על גנים ומסלולים חדשים שנחמקו מתשומת לב. גישה זו תהיה אסטרטגיה רבת עוצמה לחקר מחלות רבות אחרות שבהן נותרו גורמי סיכון גנטיים להתגלות", אמר הסופר השותף ג'סי אינגרייט, דוקטור, עוזר פרופסור לגנטיקה בסטנפורד רפואה.



קישור לכתבת המקור – 2024-02-07 19:05:25

Facebook
Twitter
LinkedIn
Telegram
WhatsApp
Email
פרסומת
תכנון תשתיות רפואיות

עוד מתחומי האתר