מיקום, מיקום, מיקום: הכוח הנסתר של שכונות תוך-תאיות

פרסומת
תכנון תשתיות רפואיות


עוד בשנת 2018, המעבדה של כריסטין מאייר, MD, PhD, במרכז הסרטן Memorial Sloan Kettering (MSK) הציגה לעולם רכיב סלולרי מרכזי שהסתתר לעין.

פרסומת

כעת המעבדה חזרה עם תוצאות חשובות המתבססות על הגילוי הזה. ממצאים חדשים שפורסמו ב תא מולקולרי לספק פרטים על הארגון החבוי של הציטופלזמה – מרק הנוזל, האברונים, החלבונים ומולקולות אחרות בתוך תא. המחקר מראה שזה עושה הבדל גדול היכן באותו מרק תאי מתורגם ה-RNA שליח (mRNA) לחלבונים.

"אתה מכיר את האמרה הישנה של הנדל"ן, 'מיקום, מיקום, מיקום'. מסתבר שזה תקף גם לאופן שבו נוצרים חלבונים בתוך תאים", אומר ד"ר מאייר, ביולוג מולקולרי ותאים במכון סלואן קטרינג, מרכז למחקר בסיסי ותרגומי בתוך MSK. "אם זה מתורגם לכאן, אתה מקבל פי שניים יותר חלבון מאשר אם זה מתורגם שם."

מחקר ראשון מסוגו מדגיש את המידה שבה הציטופלזמה "מאורגנת יפה", במקום להיות רק ערבוביה גדולה של דברים, היא אומרת.

לא רק שהממצאים שופכים אור חדש על ביולוגיה תאית בסיסית, אלא שהידע טומן בחובו הבטחה להגברה או שינוי של ייצור החלבונים בחיסוני mRNA וטיפולים, מציינים החוקרים.

את המחקר הובילה חברת המעבדה לשעבר אלן הורסט, דוקטורט, שמאיר פנתה לפרויקט המרתיע אך המרגש כשהצטרפה למעבדה לפני מספר שנים. ד"ר הורסטה קיבלה את הדוקטורט שלה מבית הספר לתואר שני גרסטנר סלואן קטרינג ביוני וכעת היא עובדת בחברת ריפוי גנטי.

"כשהתחלנו, היה לנו קשה להשיג מימון לפרויקט הזה", אומר ד"ר מאיר. "כולם חשבו שבידוד הרכיבים הבודדים יהיה בלתי אפשרי לחלוטין. זה באמת היה הפרויקט של אלן מהיום הראשון שלה במעבדה ועד יומה האחרון. זה היה די מאתגר, ולא יכולתי להיות יותר גאה בה".

תוך התאמת גישה הנפוצה על ידי אימונולוגים, הצוות הצליח לקוד צבע של חלקיקים בודדים בתוך תאים באמצעות נוגדנים ולאחר מכן למיין אותם לפי צבע. הם השתמשו ברצף RNA כדי לזהות אילו RNAs היו קשורים לאיזה חלקיקים.

"וזה היה באמת מדהים לראות שבכל אחת מהשכונות התוך-תאיות הללו, סוגים שונים מאוד של mRNAs היו מתורגמים", אומר ד"ר מאייר.

ברוכים הבאים לשכונת הסלולר

לרוב הרכיבים הידועים בתוך תא יש צורה מוגדרת ומגיעים עטופים בממברנה חיצונית: הגרעין, המיטוכונדריה, הליזוזומים, מנגנון הגולגי.

לשניים מהמרכיבים המרכזיים בלב המחקר של צוות Mayr אין ממברנות – וזה מה שהפך אותם לקשים כל כך למצוא אותם מלכתחילה, ואתגר לבודד וללמוד במעבדה.

סקירת ביולוגיה מהירה: תאים בונים חלבונים באמצעות הוראות מקודדות ב-DNA. רצפי ה-DNA האלה משועתקים ל-mRNA בתוך גרעין התא. ה-RNA שליח אלה עוברים אל הציטופלזמה, שם הם מתורגמים לחלבון שימושי.

המחקר החדש הוכיח שהמקום בו בציטופלזמה מתרחש שלב התרגום הזה אינו אקראי, ושיש היגיון או "קוד" בסיסיים שמכוון mRNA לשכונות ספציפיות בתוך התא.

"כל הציטופלזמה מחולקת בצורה יפה", אומר ד"ר מאייר. "הצלחנו להדגים שקיים קוד בעבודה שמבוסס על התכונות הביו-פיזיקליות של ה-mRNA – גודלם וצורתם – והחלבונים המסוימים הקשורים ל-RNA שהם שותפים איתם. קוד זה מכוון את ה-mRNA למקומות שונים לתרגום".

חקירת תרגום ב-3 מיקומים בתוך התא

באמצעות סדרה קפדנית של ניסויים, צוות המחקר הצליח להראות ש-mRNA באורכים ובצורות שונות נוטים להימשך לשכונות ספציפיות. ושאם תתערבו כדי להפנות אותם למקום אחר, זה יכול להשפיע עמוקות על כמות החלבון המיוצרת ועל תפקוד החלבון.

החוקרים בדקו את ה-mRNAs המתמקמים לפני השטח של הרשת האנדופלזמית (אברון המעורב בסינתזת חלבון ובתפקודים תאיים אחרים). זה ידוע היטב שחלבונים הקשורים לממברנות התא וכאלה שמופרשים על ידי התא לשימוש במקומות אחרים מתורגמים לשם. המחקר גילה שכמעט 15% מה-mRNA המקודדים לחלבונים שאינם ממברניים מתורגמים גם במיון – והם מקודדים לחלבונים גדולים ומאוד מתבטאים.

בינתיים, ה-mRNAs שמתורגמים בציטוזול (החלק הנוזלי של הציטופלזמה) נוטים להיות חלבונים קטנים מאוד.

ו-mRNA שמתמקמים לגרגרי TIS נוטים להיות גורמי שעתוק (חלבונים המווסתים את שעתוק הגנים). גרגירי TIS הם רכיב תאי נטול קרום שהמעבדה של Mayr התגלתה בשנת 2018. הם יוצרים רשת של חלבונים ו-mRNAs מחוברים זה לזה, והם קשורים קשר הדוק עם הרשת האנדופלזמית, ויוצרים חלל מובחן שבו mRNA וחלבונים יכולים לאסוף ולקיים אינטראקציה.

תמונת מיקרוסקופיה פלואורסצנטית של תא, עם גרגירי TIS מוצגים באדום והרשת האנדופלזמית מוצגת בירוק. האזור השחור המרכזי הוא גרעין התא.

פיצוח הקוד

פיצוח הקוד לאופן בו מתמקם mRNA למיקומים שונים חשף כמה ממצאים מפתיעים.

לאחר שגילתה את רשת הגרגירים של TIS לפני חמש שנים, המעבדה הפנתה את תשומת לבה להבין אילו מאלפי ה-mRNA הרבים בתא מתמקמים שם, והאם יש להם מאפיינים משותפים.

הצוות התבסס על חלק אחד של ה-mRNA שבדרך כלל לא זוכה לתשומת לב רבה – הזנב. זה נפרד מהחלק האמצעי של ה-mRNA, המכיל את ההוראות לבניית החלבון. מדענים מכנים את הזנב כ-3 ראשי האזור הלא מתורגם (3? UTR), ומתברר שהוא קריטי לתהליך הלוקליזציה.

"הזנב מכיל בדרך כלל רצף ארוך יותר מהחלק של ה-RNA המשמש למעשה לייצור החלבון", אומר ד"ר מאייר. "אבל במשך זמן רב, אנשים לא הקדישו כל כך תשומת לב לאזורי הזנב מכיוון שאתה עדיין יכול לייצר את החלבון בלעדיהם." (הם חשובים גם במובנים אחרים, כפי שד"ר מאייר תיאר במאמר סקירה משנת 2019).

מסתבר שהזנב חיוני לשיתוף פעולה עם חלבונים קושרים ל-RNA כך שיחד, ה-mRNA יעבור לאזור התרגום הנכון בתוך התא. (חלבונים קושרי RNA הם סוג של חלבון שמתחבר למולקולות RNA ויכול לווסת היבטים שונים של פעילותם.)

בהתחלה הצוות חשב שזהו בעיקר החלבונים הקושרים ל-RNA שמכוונים את הפעולה – מנחים את ה-mRNA לשכונה אחת, לשכונה שתיים וכן הלאה, אומר ד"ר מאייר.

"אבל הממצא המפתיע באמת היה שהחלבונים הקושרים ל-RNA ממלאים למעשה תפקיד משני ולא תפקיד ראשוני בתהליך", היא אומרת.

מיון ברירת המחדל של mRNA למיקום, מצאו החוקרים, מבוסס על הגודל והצורה הכוללים של ה-mRNA. אבל להיות בשותפות עם חלבון מחייב יכול לעקוף את ברירת המחדל הזו ולנתב אותם מחדש.

"הנתונים שלנו מראים שאם אתה מתרגם mRNA בגרגירי ה-TIS, החלבון שיתקבל יבצע פונקציה אחת, ואם תתרגם אותו מחוץ לגרגרי ה-TIS, הוא יבצע פונקציה אחרת", היא אומרת. "וכך, באורגניזמים גבוהים יותר כמונו, לחלבון אחד יכול להיות יותר מתפקיד אחד."

לקראת יישומים עתידיים

חלבון ספציפי אחד שהצוות בדק במהלך המחקר הוא MYC. הגן MYC הוא אחד האונקוגנים המפורסמים יותר, ומוטציות ב-MYC עומדות בבסיס התפתחותם של סוגי סרטן רבים.

"ראינו שמספר קומפלקסים של חלבון MYC נוצרו רק כאשר MYC mRNA תורגם בגרגירים ולא כאשר הוא תורגם בציטוזול", אומר ד"ר מאייר. "התוצאות שלנו מראות שיש רלוונטיות ביולוגית חשובה לשכונות הללו, גם כאשר רק כ-20% מה-mRNA מתורגמים בגרגרי TIS."

יחד, התובנות הללו מצביעות על כך שניתן לכוון את mRNA להשגת פונקציות שונות, כמו גם כדי לשנות את כמות החלבון שמיוצר, היא מוסיפה.

"לכן, אנו מקווים שבעתיד נוכל לייצר תרופות חכמות יותר על ידי יצירת פחות או יותר של גורם מסוים, וגם על ידי מניפולציה על תפקודו", אומר ד"ר מאייר. "זה כנראה לא יקרה בחמש השנים הקרובות, אבל זה משהו שאנחנו סוללים את הדרך לעשות".



קישור לכתבת המקור – 2023-12-21 23:21:58

Facebook
Twitter
LinkedIn
Telegram
WhatsApp
Email
פרסומת
MAGNEZIX מגנזיקס

עוד מתחומי האתר