סוג חדש שתואר של כימיה בפטריות הוא נפוץ באופן מפתיע וסביר לכלול אנזימים תגובתיים מאוד, שתי תכונות שהופכות את הגנים המעורבים לסימנים שימושיים המצביעים על אוצר פוטנציאלי של תרכובות ביולוגיות עם יישומים רפואיים וכימיים.
זה גם היה כמעט בלתי נראה למדענים עד עכשיו.
ב-15 השנים האחרונות, המצוד אחר מולקולות מאורגניזמים חיים – רבים עם הבטחה כתרופות, חומרים אנטי-מיקרוביאליים, זרזים כימיים ואפילו תוספי מזון – הסתמך על אלגוריתמי מחשב שהוכשרו לחפש ב-DNA של חיידקים, פטריות וצמחים גנים שמייצרים אנזימים הידועים כמניעים תהליכים ביולוגיים שמובילים לתרכובות מעניינות.
"התחום די פגע בקיר בתחילת שנות ה-2000, כאשר תהליך הגילוי היה לחלץ דברים מפטריות ולראות מה התמציות הללו עשו. אבל המשכנו לגלות מחדש את אותם הדברים", אומר גרנט ניקלס, סטודנט לתואר שני במעבדתה של ננסי קלר, פרופסור למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה רפואית. "ככל שלמדנו יותר על הגנים שיוצרים את המוצרים הטבעיים המגניבים האלה, עיצבנו אלגוריתמים שיוכלו לחפש אותם, למצוא מטרות ולהפוך את התהליך להרבה יותר יעיל".
השיטה הזו גם פגעה בחומה משום שלאלגוריתמים היו עיניים רק לסוגים מסוימים של גנים.
"האלגוריתמים העיקריים שנעשו כדי למצוא מוצרים טבעיים עובדים מצוין, אבל הם מתמקדים בגנים הקשורים לשלושה אנזימי עמוד שדרה קנוניים", אומר קלר. "היו שיפורים מצטברים באלגוריתמים האלה, אבל אתה יכול רק לחפש באותו גנום אחר גנים דומים כל כך הרבה פעמים לפני שאתה, שוב, מגלה מחדש את אותם הדברים."
בשנת 2005, קהילת חוקרים רצתה את הגנום של אספרגילוס fumigatusפטרייה שעלולה להדביק אנשים עם מערכת חיסון פגועה.
"הרצף הראשון גרם לשערות על הידיים שלי להתרומם", אומר קלר. "היו כל כך הרבה אשכולות של גנים מהסוג שיוצרים את האנזימים האלה בעמוד השדרה שמייצרים מטבוליטים משניים מעניינים. אמרתי, 'אוי! יש הרבה יותר מוצרים טבעיים בפטריות ממה שאי פעם יכולנו לנחש'".
במחקר שלאחר מכן, המעבדה של קלר חשפה לפחות מקבץ אחד של גנים המעורבים בתהליכים ביוכימיים הנשענים על אנזים עמוד השדרה הנקרא isocyanide synthase, שאינו אחד משלושת האנזימים ה"קנוניים" הידועים כסוסי עבודה כימיים נפוצים על פני חיידקים ופטריות.
החודש פרסמו ניקלס, קלר ומשתפי פעולה מחקר חדש בכתב העת מחקר חומצות גרעין שבו הם מתארים אלגוריתם חדש שיצרו לחיפוש גנומים פטרייתיים עבור קבוצות הגנים, הנקראים צבירי גנים ביו-סינתטיים, שמסנתזים איזוציאניד כדי לבצע את עבודתם.
"הרצתי את האלגוריתם החדש על כל גנום פטרייתי שיכולתי למצוא באינטרנט – כ-3,300 מינים – וגיליתי שזו הכיתה החמישית בגודלה של מוצרים טבעיים שמייצרים פטריות", אומר ניקלס. "וזה היה כמעט בלתי נראה לחלוטין לפני המחקר הזה."
ליותר מ-1,300 מיני פטריות יש אשכולות של גנים שבמרכזם כימיה של איזוציאניד.
"כל כך סביר שצבירי הגנים האלה מייצרים משהו שימושי לפטרייה, או שיהיה קשה להסביר מדוע הגנים האלה כל כך נפוצים ונשמרים על פני הגנום של כל כך הרבה מינים", אומר מילטון דרוט, מחבר שותף למחקר החדש וחבר לשעבר במעבדה של קלר, שעובד כעת כפתולוג צמחים במעבדת דגמי המעבדה האמריקאית של משרד החקלאות. "מה שהכנו הוא אטלס של צבירי הגנים האלה. אתה יכול להתחיל לראות שם דפוסים מעניינים שמצביעים על היכן לחפש קודם פונקציות משמעותיות".
הגבוהים ביותר ברשימה של קלר יהיו אשכולות שבהם הגנים שמסביב הם כאלה שידועים כמתאים אנזימים למטרות שונות או מעבירים אותם למיקומים ספציפיים או גנים "מקדמים" שמפעילים את המתג – מופעל או כבוי – לייצור אנזימים על סמך התנאים בתאים שלהם.
"אנחנו מחפשים ייחודיות", אומר קלר, שעבודתו נתמכת על ידי המכונים הלאומיים לבריאות והוא מייסד שותף של חברה, Terra Bioforge, המייצרת מוצרים טבעיים שימושיים שהתגלו בחיידקים. "שילובים ייחודיים של גנים איברים במקבץ עשויים לספר לנו משהו על פעילות המבנה. אבל הציפייה שלי היא שלא נהיה היחידים שמחפשים".
החוקרים קיטלגו את הממצאים הפטרייתיים שלהם באתר אינטרנט שניתן לחיפוש שנוצר על ידי מחבר שותף ברנדון אוסטרייכר, כלומר מעבדות רבות אחרות לא יצטרכו אפילו להריץ חיפוש אלגוריתמי – תהליך עתיר משאבים שדרש את עזרתו של מרכז המחשוב הגבוה תפוקה של UW-Madison.
"מעבדות עם זן פטרייה מועדף – זה לא יוצא דופן עבור אנשים בתחום שלנו, שהם מתמקדים במין או טווח צר של מינים – יכולות לחפש את המינים שלהם באתר ולקבל מספיק מידע על צבירי הגנים כדי להתחיל עבודה משלהם על איזוציאנידים", אומר דרוט.
מחקר זה עשוי לחשוף תרכובות טבעיות עם יתרונות גדולים לחברה – תרופות אנטיבקטריאליות, חומרי הדברה, זרזים חדשים לכימיה תעשייתית ותרופות – אבל המוצרים והמטרות של הכימיה הביולוגית החדשה הזו עדיין לא ידועים במידה רבה. המעבדה של דרוט חוקרת חברים מהסוג הפטרייתי פוסריום שגורמים להדבקה בדגנים כמו שעורה וחיטה. יש להם גם צבירי גנים ביו-סינתטיים של איזוציאניד.
"זה מרגש עבור העבודה שלנו, מכיוון שצבירי גנים אלה עשויים למלא תפקיד בפתוגניות זו, והם עשויים לספק דרך לשלוט בפתוגן", אומר דרוט. "עם זאת, אנחנו יודעים כל כך מעט על מה שאיזוציאנידים יכולים לעשות, שאנחנו פשוט לא יודעים מה נמצא. לפחות עכשיו אנחנו יודעים איפה להתחיל לחפש."
מחקר זה נתמך על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות (2R01GM112739-05A1 ו-T32 GM135066), הקרן הלאומית למדע (מלגת מחקר בוגרים 2137424), ומשרד החקלאות האמריקאי.
קישור לכתבת המקור – 2023-07-21 18:31:30
