אלמנט DNA עם עבר עכור שואל את מנגנון התיקון של התא: DNA מעגלי, הנחשב כתוצר לוואי מקרי, שואל את מנגנוני תיקון ה-DNA של התא כדי להעתיק את עצמו

בעבודה חדשה המופיעה באינטרנט ביום רביעי בכתב העת טֶבַעצוות של אוניברסיטת דיוק קבע כי רטרוטרנספוזונים חוטפים חלק מעט ידוע מפונקציית תיקון ה-DNA של התא כדי לסגור את עצמם לצורה דמוית טבעת ואז ליצור גדיל כפול תואם.

הממצא מקפיץ 40 שנים של חוכמה קונבנציונלית שאומרת שהטבעות הללו היו רק תוצר לוואי חסר תועלת של העתקת גנים גרועה. זה עשוי גם להציע תובנות חדשות לגבי סרטן, זיהומים ויראליים ותגובות חיסוניות.

רטרוטרנספוזונים הם מקטעים של DNA באורך של כ-7,000 אותיות שמעתיקים ומדביקים את עצמם לחלקים שונים של הגנום של צמחים ובעלי חיים כאחד. בכך הם ממלאים תפקיד בשכתוב ה-DNA ובוויסות האופן שבו התא משתמש בגנים שלו. מאמינים כי רטרוטרנספוזונים עומדים מאחורי הרבה מהשונות והחדשנות בגנים שמניעים את האבולוציה, והם עוברים בתורשה משני ההורים.

מחקרים רבים העלו כי טבעות DNA אלו מחוץ לכרומוזומים מעורבות איכשהו בהתפתחות ובהתקדמות של סרטן, בין השאר משום שידוע שהן מכילות אונקוגנים המניעים סרטן בתוך רצפי ה-DNA שלהם. נגיף הרטרו HIV, הגורם לאיידס, ידוע גם כיוצר DNA מעגלי.

"אני חושב שהאלמנטים האלה הם המקור לדינמיקה של הגנום, לאבולוציה של בעלי חיים ואפילו להשפיע על חיי היומיום שלנו", אמר ג'או ג'אנג (ZZ), עוזר פרופסור לפרמקולוגיה וביולוגיה של סרטן וחוקר מדע וטכנולוגיה של הדוכס. "אבל אנחנו עדיין בתהליך להעריך את תפקידם".

רטרוטרנספוזונים הם די נפוצים — הם מהווים כ-40% מהגנום האנושי, ויותר מ-75% מגנום התירס – אבל איך ואיפה הם מעתיקים את עצמם תמיד היה קצת עכור.

ג'אנג מחזיק ספר לימוד עבה על רטרו-וירוסים שהוא פנה אליו לצורך מחקר זה. הספרים אומרים שהרצפים דמויי הטבעת "נוצרים על ידי שילוב מחדש של שני הקצוות של ה-DNA הליניארי, והם רק מבוי סתום, תוצר לוואי של שכפול כושל", אמר.

בעבודה קודמת עם ביצי זבובי פירות, הצוות של ג'אנג קבע כי רטרוטרנספוזונים שעברו בתורשה משתמשים ב'תאי האחות' התומכים בביצית כמפעלים לייצור עותקים רבים של עצמם המופצים לאחר מכן בכל הגנום בביצית המתפתחת של הזבוב. מערכת מודל זו אפשרה לחוקרים להתקרב עוד יותר כדי ללמוד עוד על רטרוטרנספוזונים.

בעבודה האחרונה, הם גילו באופן בלתי צפוי שרוב הרטרוטרנספוזונים החדשים שנוספו היו בצורה מעגלית זו במקום להיות משולבים בגנום של המארח. אחר כך הם ניהלו סדרה של ניסויים שדפקו את מנגנוני תיקון ה-DNA של התא אחד אחד כדי להבין איך והיכן המעגלים נוצרים.

התשובה: מנגנון תיקון DNA שנחקר מעט שנקרא תיקון DNA מצטרף קצה אלטרנטיבי, או בקיצור alt-EJ, המתקן הפסקות דו-גדיליות. רצפי הרטרוטרנספוזון השתמשו בחלק זה של מנגנון התיקון של המארח כדי לתפור את הקצוות של ה-DNA החד-גדילי שלהם יחד ולאחר מכן השתמשו בסינתאז ה-DNA שלו כדי ליצור גדיל כפול תואם. למען האמת, החוקרים אישרו שזהו גם התהליך בתוך תאים אנושיים.

אז רטרוטרנספוזונים הם לא תאונה מרושלת; הם למעשה חוטפים מעט מהמכונות של התא כדי לייצר יותר מעצמם, בדיוק כמו וירוסים עושים.

"התגלית שלנו למעשה הופכת את מודל ספר הלימוד", אמר ג'אנג. "הראינו שאירוע הרקומבינציה המוצע על ידי ספר הלימוד אינו חשוב ליצירת טבעות", אמר ג'אנג. "במקום זאת, זה ייצור מעגל נהיגה של מסלול alt-EJ."

"המעבדה שלי כרגע מנסה לבדוק אם DNA מעגלי יכול להיות אמצעי ביניים לביצוע הכנסת גנום חדש", אמר ג'אנג. "אנחנו גם בודקים אם מערכת החיסון שלנו יכולה לחוש DNA מעגלי כדי לעורר תגובה חיסונית".

"בתחום הרטרו-ויראלי ובתחום הרטרוטרנספוזון, אנשים חושבים ש-DNA מעגלי הוא רק אירוע מינורי, אבל המחקר שלנו מביא DNA מעגלי למרכז הבמה", אמר ג'אנג. "אנשים צריכים לשים לב יותר ל-DNA מעגלי".

המימון למחקר זה הגיע מהמכון הלאומי לסרטן (P01CA247773), מכונים לאומיים לבריאות (DP5 OD021355, R01 GM141018) ו-Pew Biomedical Scholars Program.