בינה מלאכותית חושפת מבנה תלת מימד שלא תואר בעבר בחלבון ספייק של רוטה וירוס

Share on facebook
Share on twitter
Share on linkedin
Share on telegram
Share on whatsapp
Share on email
פרסומת
X-ray_Promo1


מבין שלוש הקבוצות של נגיף הרוטה הגורמות לדלקת קיבה-אנטריטיס באנשים, הנקראות קבוצות A, B ו-C, קבוצות A ו-C משפיעות בעיקר על ילדים והן מאופיינות בצורה הטובה ביותר. מצד שני, מקבוצה B, הגורמת לשלשולים קשים בעיקר במבוגרים, מעט ידוע על קצה חלבון הספייק של הנגיף, הנקרא תחום VP8*, המתווך זיהום של תאים במעיים.

"קביעת המבנה של VP8* ב-Rotavirus מקבוצה B היא חשובה מכיוון שהיא תעזור לנו להבין כיצד הנגיף מדביק תאי מערכת העיכול ולתכנן אסטרטגיות למניעה ולטפל בזיהום זה הגורם להתפרצויות שלשולים חמורות", אמר המחבר המקביל ד"ר BV Venkataram Prasad, פרופסור לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית במכללת ביילור לרפואה.

הצעד הראשון של הצוות היה לקבוע את המבנה התלת-ממדי של VP8* B באמצעות קריסטלוגרפיה של רנטגן, תהליך מייגע וגוזל זמן. עם זאת, גישה מסורתית זו לא הצליחה במקרה זה. לאחר מכן פנו החוקרים לתוכנית חישובית מבוססת בינה מלאכותית שפותחה לאחרונה בשם AlphaFold2.

"AlphaFold2 מנבא את המבנה התלת-ממדי של חלבונים בהתאם לרצף הגנטי שלהם", אמרה הסופרת הראשונה והמחברת המשותפת, ד"ר ליה הו, עוזרת פרופסור לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית בביילור. "ידענו שרצף החלבונים של VP8* של קבוצת הרוטה וירוס B היה דומה בכ-10% לרצפים של VP8* של rotavirus A ו-C, אז ציפינו להבדלים גם במבנה התלת-ממדי. אבל הופתענו כאשר AlphaFold2 חזה מבנה תלת מימדי עבור VP8* B שלא רק היה שונה לחלוטין מזה של תחום VP8* ב-rotavirus A ו-C, אלא גם שלא דווח על שום חלבון אחר שיש לו מבנה זה.

עם המידע הזה בידם, החוקרים חזרו לספסל המעבדה ואישרו בניסוי שהמבנה של VP8* B שנחזה על ידי ALphaFold2 אכן עלה בקנה אחד עם המבנה האמיתי של החלבון באמצעות קריסטלוגרפיה בקרני רנטגן.

כיצד רוטה וירוס מדביק תאים

מחקרים קודמים הראו ש-Rotavirus A ו-C מדביקים תאים באמצעות תחום VP8* כדי להיקשר לרכיבי סוכר ספציפיים על אנטיגנים של קבוצת דם היסטורית, כולל קבוצות הדם A, B, AB ו-O, הקיימות בתאים רבים בגוף. הוצע כי היכולת של נגיף רוטה שונה להיקשר לסוכרים שונים באנטיגנים מקבוצת ההיסטו עשויה להסביר מדוע חלק מהנגיפים הללו מדביקים במיוחד ילדים צעירים בעוד שאחרים משפיעים על אוכלוסיות אחרות. בניגוד ל- VP8* A ו- VP8* C, סגוליות הסוכר של VP8* B לא אופיינה עד כה.

"בדקנו את VP8* B מול מערך של סוכרים ומצאנו שהוא מזהה N-acetyllactosamine, סוכר נפוץ בתאים רבים בגוף, שאינו מזוהה על ידי VP8* של rotavirus A ו-C," אמר הו. "מבנה תלת מימדי כזה שגם מסוגל להיקשר לסוכר לא תואר קודם לכן."

"אני נרגש לגבי זיהוי מבנה חדשני של חלבון תלת-ממדי. אני גם צופה את כל התגליות שיגיעו מזה כשאנחנו חוקרים כיצד המבנה החדש יוצר אינטראקציה עם תאים כדי להדביק אותם וכיצד התהליך הזה משתווה לזה של רוטה וירוס A ו-C ," אמר מחבר שותף ד"ר וילהלם סלמן, פוסט דוקטורט במעבדת פראסד.

"המעבדה שלנו משתפת פעולה עם המעבדה של ד"ר פראסד במשך שנים רבות כדי להבין את המשמעות של וירוסים קושרי סוכר בזיהומים במערכת העיכול", אמרה מחברת שותפה, ד"ר מרי אסטס, יו"ר מוכשר של קרן קאלן ופרופסור לשירות מצטיין לווירולוגיה ומיקרוביולוגיה ב- ביילור. אסטס גם חברה במרכז הסרטן המקיף של דן ל. דאנקן של ביילור. "אנחנו עדיין לא יכולים לטפח את נגיף קבוצה B, אבל המעבדה שלנו תנסה כעת לגדל את הנגיפים הבוגרים האלה במערכות האורגנואידיות האנושיות שלנו, מודל מיניאטורי של המעי האנושי שיכול לעזור לנו לחקור את מנגנון הכניסה והצמיחה של הנגיף. עשוי להוביל לטיפולים חדשים שעדיין נחוצים לטיפול במחלת שלשול".

"גישה חדשה זו לקביעת מבנה התלת-ממד של חלבון מייצגת צעד משמעותי קדימה עבור תחום הביולוגיה המבנית", אמר הו.

"אני נרגש מהממצאים שלנו לגבי מבנה חלבון תלת-ממדי חדש מנקודת מבט אבולוציונית. זה מדגים כיצד וירוסים יכולים להתפתח על ידי שילוב מודולים שונים מבניים עם פונקציונליות דומה, אבל איך המבנה הזה נוצר ב-Rotavirus מקבוצה B זה די מסקרן, "אמר פראסד, בעל הקתדרה לביוכימיה של אלווין רומנסקי וחבר במרכז הסרטן המקיף Dan L Duncan.

המחברים מכירים בתמיכה ממענקי NIH AI36040, AI080656 ו-P30 DK56338, וקרן רוברט וולש (Q1279). תמיכה נוספת ניתנה על ידי תוכנית ההכשרה של מדעני פרמקולוגיה בין-תחומית (TIPS) של קונסורציית המפרץ (מענק מס' T32 GM120011), חוזה של DOE Office of Science למשתמש במתקן (DE-AC02-05CH11231) והמכון הלאומי לבריאות, המכון הלאומי של מדעי הרפואה הכלליים, מענק P30 GM124169-01.

מקור הסיפור:

חומרים המסופק על ידי מכללת ביילור לרפואה. מקור נכתב על ידי אנה מריה רודריגז, Ph.D.. הערה: ניתן לערוך את התוכן לפי הסגנון והאורך.



קישור לכתבת המקור – 2022-06-09 20:18:55

Share on facebook
Facebook
Share on twitter
Twitter
Share on linkedin
LinkedIn
Share on telegram
Telegram
Share on whatsapp
WhatsApp
Share on email
Email
פרסומת
MAGNEZIX מגנזיקס

עוד מתחומי האתר