שורשים גנטיים של 3 מחלות מיטוכונדריאליות מזוהות באמצעות גישה חדשה: מחקר מניב 20 רמזים אחרים, מספק פלטפורמה לרדוף אחריהם

Share on facebook
Share on twitter
Share on linkedin
Share on telegram
Share on whatsapp
Share on email
פרסומת
MAGNEZIX מגנזיקס


כשמשהו משתבש במיטוכונדריה, האברונים הזעירים המניעים תאים, זה יכול לגרום למגוון מביך של תסמינים כמו צמיחה לקויה, עייפות וחולשה, התקפים, מוגבלויות התפתחותיות וקוגניטיביות ובעיות ראייה. האשם יכול להיות פגם בכל אחד מ-1,300 החלבונים לערך המרכיבים את המיטוכונדריה, אבל למדענים יש מעט מאוד מושג מה רבים מהחלבונים האלה עושים, מה שמקשה לזהות את החלבון הפגום ולטפל במצב.

חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס ואוניברסיטת ויסקונסין-מדיסון ניתחו באופן שיטתי עשרות חלבונים מיטוכונדריאליים בעלי תפקוד לא ידוע והציעו תפקודים עבור רבים מהם. תוך שימוש בנתונים אלה כנקודת מוצא, הם זיהו את הגורמים הגנטיים לשלוש מחלות מיטוכונדריה והציעו עוד 20 אפשרויות לחקירה נוספת. הממצאים, שפורסמו ב-25 במאי ב-Nature, מצביעים על כך שהבנת האופן שבו מאות החלבונים של המיטוכונדריה פועלים יחד כדי ליצור כוח ולבצע פונקציות אחרות של האברונים יכולה להיות דרך מבטיחה למציאת דרכים טובות יותר לאבחן ולטפל במצבים כאלה.

"יש לנו רשימת חלקים למיטוכונדריה, אבל אנחנו לא יודעים מה רבים מהחלקים עושים", אמר מחבר שותף בכיר דיוויד ג'יי פאגליאריני, דוקטורט, פרופסור הוגו פ. ואינה סי אורבאואר וחוקרת BJC ב- אוניברסיטת וושינגטון. "זה דומה לזה שאם הייתה לך בעיה עם המכונית שלך, והבאת אותו למכונאי, ועם פתיחת מכסה המנוע הם אמרו, 'אף פעם לא ראינו חצי מהחלקים האלה'". הם לא ידעו איך לתקן את זה. המחקר הזה הוא ניסיון להגדיר את הפונקציות של כמה שיותר מהחלקים המיטוכונדריים האלה כדי שנבין טוב יותר מה קורה כשהם לא עובדים, ובסופו של דבר, הבנה טובה יותר של מה קורה כשהם לא עובדים. סיכוי להמציא טיפולים לתיקון הבעיות הללו".

מחלות מיטוכונדריאליות הן קבוצה של מצבים גנטיים נדירים המשפיעים ביחד על אחד מכל 4,300 אנשים. מכיוון שהמיטוכונדריה מספקת אנרגיה כמעט לכל התאים, לאנשים עם פגמים במיטוכונדריה שלהם יכולים להיות תסמינים בכל חלק בגוף, אם כי התסמינים נוטים להיות בולטים ביותר ברקמות הדורשות את מירב האנרגיה, כגון הלב, המוח והשרירים .

כדי להבין טוב יותר כיצד פועלות המיטוכונדריה, Pagliarini חבר עם עמיתים, כולל הסופר הבכיר ג'ושוע ג'יי קון, PhD, פרופסור לכימיה ביו-מולקולרית וכימיה מאוניברסיטת UW-Madison וחוקר עם מכון Morgridge למחקר; והמחברים הראשונים, ג'ארד וו. רנסוולד, PhD, מדען צוות לשעבר במעבדה של Pagliarini, ו-Evgenia Shishkova, PhD, מדענית צוות במעבדה של קון, כדי לזהות את הפונקציות של חלבונים מיטוכונדריאליים רבים ככל האפשר.

החוקרים השתמשו בטכנולוגיית CRISPR-Cas9 כדי להסיר גנים בודדים מקו תאים אנושיים. ההליך יצר קבוצה של שורות תאים קשורות, שכל אחת מהן נגזרת מאותה שורת תאים מקורית אך עם גן בודד שנמחק. הגנים החסרים קודדו ל-50 חלבונים מיטוכונדריאליים בעלי תפקוד לא ידוע ו-66 חלבונים מיטוכונדריאליים בעלי תפקידים ידועים.

לאחר מכן, הם בחנו כל שורת תאים לאיתור רמזים לתפקיד שכל גן חסר בדרך כלל ממלא בשמירה על פעילות המיטוכונדריה כהלכה. החוקרים עקבו אחר קצב הגדילה של התאים וכימתו את הרמות של 8,433 חלבונים, 3,563 שומנים ו-218 מטבוליטים לכל שורת תאים. הם השתמשו בנתונים כדי לבנות את האפליקציה MITOMICS (מסך חלבון יתום מיטוכונדריאלי multi-omics CRISPR), וציידו אותה בכלים לניתוח וזיהוי התהליכים הביולוגיים שקרטעו כאשר חלבון ספציפי נעלם.

לאחר אימות הגישה עם חלבונים מיטוכונדריאליים בעלי תפקוד ידוע, החוקרים הציעו תפקידים ביולוגיים אפשריים לחלבונים מיטוכונדריאליים רבים בעלי תפקוד לא ידוע. עם חקירה נוספת, הם הצליחו לקשור שלושה חלבונים לשלושה מצבים מיטוכונדריים נפרדים.

"זה מאוד מרגש לראות כיצד הפלטפורמה הטכנולוגית של ספקטרומטריית המונים שלנו יכולה לייצר נתונים בקנה מידה זה, אך חשוב מכך, נתונים שיכולים לעזור לנו ישירות להבין מחלות אנושיות", אמר קון.

מצב אחד הוא הפרעה רב מערכתית הנגרמת על ידי ליקויים במסלול ייצור האנרגיה העיקרי. מחבר שותף רוברט טיילור, PhD, DSc, פרופסור לפתולוגיה מיטוכונדריה באוניברסיטת ניוקאסל בניוקאסל-אפון-טיין, בריטניה, זיהה חולה עם סימנים ברורים של ההפרעה אך ללא מוטציות בגנים החשודים הרגילים. החוקרים זיהו גן חדש במסלול והראו שהמטופל נושא בו מוטציה.

בנפרד, Pagliarini ועמיתיו שמו לב ששיבוש גן אחד, RAB5IFחיסל חלבון המקודד על ידי גן אחר, TMCO1, אשר נקשר לדיספלזיה cerebrofaciothoracic. המצב מאופיין בתווי פנים מובחנים ובמגבלה אינטלקטואלית חמורה. בשיתוף פעולה עם מחבר שותף נורטן אקרסו, PhD, פרופסור לגנטיקה אנושית באוניברסיטת Hacettepe באנקרה, טורקיה, החוקרים הראו כי מוטציה ב RAB5IF היה אחראי למקרה אחד של דיספלזיה cerebrofaciothoracic ושני מקרים של שפה שסועה במשפחה טורקית אחת.

גן שלישי, כאשר שיבשו, הוביל לבעיות באחסון סוכר, ותרם לתסמונת אוטו-דלקתית קטלנית. נתונים לגבי התסמונת הזו פורסמו בשנה שעברה במאמר בראשותו של ברונו רורסייד, דוקטור, מ-A*STAR, הסוכנות של סינגפור למדע, טכנולוגיה ומחקר.

"התמקדנו בעיקר בשלושת התנאים, אבל מצאנו נתונים המחברים כ-20 חלבונים אחרים למסלולים או תהליכים ביולוגיים", אמר Pagliarini, פרופסור לביולוגיה ופיזיולוגיה של התא, לביוכימיה וביופיזיקה מולקולרית ולגנטיקה. "אנחנו לא יכולים לרדוף אחרי 20 סיפורים במאמר אחד, אבל העלינו השערות והצגנו אותם בשבילנו ואחרים כדי לבדוק אותם".

כדי לסייע בגילוי מדעי, Pagliarini, Coon ועמיתיו הפכו את אפליקציית MITOMICS לזמינה לציבור. הם בנו כמה כלי ניתוח ידידותיים למשתמש, כך שכל אחד יכול לחפש דפוסים וליצור עלילות רק על ידי לחיצה מסביב. ניתן להוריד את כל הנתונים לניתוח מתקדם יותר.

"התקווה היא שמערך הנתונים הגדול הזה יהפוך לאחד ממספרים בתחום המסייעים לנו ביחד להמציא סמנים ביולוגיים ואבחון טובים יותר עבור מחלות מיטוכונדריאליות", אמר פגליאריני. "בכל פעם שאנו מגלים פונקציה של חלבון חדש, זה נותן לנו הזדמנות חדשה לכוון מסלול טיפולי. המטרה ארוכת הטווח שלנו היא להבין מיטוכונדריה בעומק מספיק כדי שנוכל להתערב טיפולית, מה שאנחנו עדיין לא יכולים לעשות. ."



קישור לכתבת המקור – 2022-05-25 18:08:43

Share on facebook
Facebook
Share on twitter
Twitter
Share on linkedin
LinkedIn
Share on telegram
Telegram
Share on whatsapp
WhatsApp
Share on email
Email
פרסומת
MAGNEZIX מגנזיקס

עוד מתחומי האתר