כלי חדש לחקר השפעת הקורונה על בריאות המעיים: שבב המעי מאפשר מחקר חוץ-גופני יעיל של זיהומי קורונה במעיים האנושיים ובדיקת טיפולים פוטנציאליים

Share on facebook
Share on twitter
Share on linkedin
Share on telegram
Share on whatsapp
Share on email
פרסומת
MAGNEZIX מגנזיקס


רובנו מכירים את סימני ההיכר של COVID-19 של אובדן טעם או ריח וקשיי נשימה, אבל 60% מלאים מהחולים הנגועים ב-SARS-CoV-2 מדווחים גם על תסמינים של מערכת העיכול (GI) כמו בחילות, שלשולים, כאב בטן. זיהום במעיים, המבטא רמות גבוהות של חלבון הקולטן ACE2 ש-SARS-CoV-2 משתמש בו כדי לחדור לתאים, נמצא בקורלציה למקרים חמורים יותר של COVID-19, אך קשה לחקור את האינטראקציות המדויקות בין הנגיף לרקמת המעי בחולים אנושיים. מודלים של בעלי חיים, על אף שהם שימושיים, אינם משקפים באופן מלא את האופן שבו איברים אנושיים מגיבים לזיהום על ידי פתוגנים, מה שמגביל עוד יותר את ההבנה הנוכחית שלנו לגבי האופן שבו נגיפים נגיפים כמו SARS-CoV-2 משפיעים על המעיים.

כדי לפתור בעיה זו, צוות מדענים במכון וויס להנדסה בהשראה ביולוגית באוניברסיטת הרווארד וכמה ארגונים שותפים אחרים של וויס בבוסטון השתמשו בשבב מעי אנושי שפותח בעבר במכון כדי לחקור זיהום בנגיף הקורונה וטיפולים פוטנציאליים בסביבה המחקה המעי האנושי בצורה יעילה יותר מאשר תאים הגדלים בצלחת.

הם הדביקו את שבב המעי בקורונה בשם NL63 שגורם להצטננות וכמו SARS-CoV-2, משתמש בקולטן ACE2 כדי להיכנס לתאים, ולאחר מכן בדקו את ההשפעות של תרופות שונות שהוצעו לטיפול ב-SARS-CoV- 2 זיהום. הם גילו שתרופה בשם nafamostat הפחיתה זיהום בעוד שהתרופה remdesivir, ששימשה לטיפול בחולי COVID-19, לא הפחיתה זיהום ולמעשה פגעה ברקמת המעי. מודל פרה-קליני חדש זה, שניתן להשתמש בו כדי לזהות תרופות שיכולות לכוון לתסמיני מערכת העיכול הקשורים הן להצטננות והן לזיהומים בנגיף SARS-CoV-2 בעתיד, מתואר ב- גבולות בפרמקולוגיה.

טיפול רעיל

רוב בַּמַבחֵנָה מחקרים על זיהום בקורונה מבוצעים באורגנואידים (כתמי תאי איברים אנושיים הגדלים בצלחת), אשר חסרות רבות מהתכונות של רקמות חיות באיברים אנושיים. שבבי איברים מטפלים בבעיה זו על ידי מתן סביבה פיזיולוגית המשחזרת את מגע רקמות-רקמות ומצבים פיזיים אחרים שחווים תאי איברים בגוף האדם. שבב המעי הוא מכשיר בגודל של מקל זיכרון USB העשוי מפולימר שקוף וגמיש שדרכו עוברים שני ערוצים מקבילים: האחד מרופד בתאי כלי דם אנושיים, השני בתאי ציפוי מעיים אנושיים. קרום חדיר בין שתי הערוצים מבטיח שהתאים יכולים להחליף שליחים מולקולריים, ושחומרים יכולים להיות מועברים לדם באמצעות המעי, מחקה עיכול. הרקמות בשבב המעי נמתחות ומשתחררות באופן רציף כדי ליצור מחדש את התנועות הקצביות הנגרמות כתוצאה מהתכווצויות שרירים במערכת העיכול.

בנוסף ל-ACE2, ידוע שגם חלבון ממברנה נוסף בשם TMPRSS2 מעורב בזיהום בנגיף הקורונה. החוקרים מדדו כמה מקודד mRNA לכל חלבון הופק על ידי התאים בשבב המעי, וגילו ששניהם היו גבוהים בהרבה מאשר באורגנואידים של מעי אנושיים בתרבית. הם גם ניתחו רפרטואר של מולקולות RNA של תאים בודדים ואישרו כי שבב המעי הכיל מגוון סוגי תאים המצויים במעי האנושי, כולל תאי גזע, תאים דמויי גביע ותאי ספיגה במעיים.

לאחר מכן הצוות הציג את נגיף הקורונה NL63 לתוך התעלה המרופדת בתאי מעיים וצפה במה שקרה. שבב המעי אכן הראה סימני זיהום: שכבת תאי המעי הפכה ל"דולפת" כאשר הקשרים ביניהם נפגעו על ידי הנגיף. כדי לנסות לרפא את הזיהום, החוקרים העניקו אז nafamostat, תרופה נוגדת קרישה קצרת טווח, לתוך התעלה המרופדת בתאי כלי דם כדי לחקות אדם שהוזרק עם התרופה. Nafamostat הוא מעכב ידוע של פרוטאזות, מחלקה של חלבונים הכוללת TMPRSS2. נכון לצורתו, מתן nafamostat הפחית משמעותית את כמות הנגיף הקיים בצ'יפ המעי 24 שעות לאחר ההדבקה, אם כי הוא לא החזיר את שלמות הקשרים בין התאים.

ואז הצוות ניסה את אותו ניסוי באמצעות remdesivir, תרופה אנטי-ויראלית שקיבלה אישור לשימוש חירום ממינהל המזון והתרופות האמריקאי לשימוש בטיפול ב-COVID-19. להפתעתם, הם גילו ש-remdesivir לא הפחית את כמות הנגיף בשבב המעי, והוא גם פגע בתאים בתעלת כלי הדם, וגרם להם להתנתק כמעט לחלוטין מדופן התעלה.

"הופתענו מכך ש-remdesivir הפגין רעילות כה ברורה לרקמת כלי הדם בשבב המעי. תסמינים של מערכת העיכול דווחו בעבר בניסויים קליניים של remdesivir, והמודל הזה נותן לנו כעת צוהר לסיבות הבסיסיות לתסמינים אלה. לעזור לנו להבין טוב יותר את היעילות והרעילות של תרופות דומות אחרות", אמרה הסופרת הראשונה Girija Goyal, Ph.D., שהיא מדען מחקר בכיר במכון Wyss.

תמונה מלאה יותר של בריאות המעיים האנושית

לאחר שקבע כי שבב המעי שלהם יכול לדגמן בהצלחה אינטראקציות בין וירוסים, תרופות ומעי, הצוות בדק מגוון תרופות אחרות שנלקחות דרך הפה כולל טורמיפן, nelfinavir, קלופזימין ופנופיברט, שכולן הוכחו כמעכבות זיהום על ידי SARS-CoV-2 ווירוסים אחרים בַּמַבחֵנָה. מתוכם, רק toremifene הראה יעילות דומה ל-nafamostat בהפחתת עומס נגיפי NL63.

מכיוון שמערכת החיסון מקיימת אינטראקציה עם פתוגנים ותרופות כאחד באמצעות בתגובה הדלקתית, החוקרים הציגו אז תערובת של תאי חיסון אנושיים הנקראים תאי דם חד-גרעיניים (PBMCs) לתוך תעלת כלי הדם של שבב המעי כדי לחקור תהליך זה. הם גילו שיותר PBMCs מחוברים לדופן כלי הדם בשבבים שנדבקו ב-NL63 מאשר בשבבים לא נגועים, ושתאי כלי הדם נפגעו. הם גם הבחינו שזיהום NL63 גרם להפרשה של ציטוקינים דלקתיים מרובים המאותתים לגוף לגייס תאי חיסון לאתר הזיהום.

טיפול מקדים בצ'יפ המעי עם nafamostat לפני החדרת הנגיף וה-PBMCs אמנם הפחית את הפרשת ציטוקינים מסוימים, אך הוא לא הפחית את הנזק לכלי הדם, וגם לא דיכא את התגובה הדלקתית לחלוטין. עם זאת, טיפול מקדים ב-Nafamostat הגביר את הייצור של חלבון אנטי-מיקרוביאלי בשם Lipocalin-2, מה שמרמז שסוג חלבון זה יכול למלא תפקיד בתגובה התאית לזיהומי נגיף הקורונה.

"מחקר זה מדגים שאנו יכולים לחקור אינטראקציות מורכבות בין תאים, פתוגנים ותרופות במעי האנושי באמצעות שבב המעי שלנו כמודל פרה-קליני. אנו מקווים שהוא יוכיח שימושי במאמץ המתמשך להבין טוב יותר את ההשפעות של SARS-CoV-2 ולזהות תרופות שיכולות לשמש כדי להילחם במגיפות ויראליות עתידיות", אמר הסופר הבכיר והמנהל המייסד של ויס דון אינגבר, MD, Ph.D., שהוא גם המנהל יהודה פולקמן פרופסור לביולוגיה של כלי דם בבית הספר לרפואה בהרווארד ובבית החולים לילדים בבוסטון, ופרופסור לביו-הנדסה בבית הספר להנדסה ולמדעים שימושיים בהרווארד ג'ון א. פולסון.

מחבריו הראשונים של המאמר הם חברי Wyss לשעבר אמיר ביין (כיום ב-Quris Technologies) ו-Wuji Cao (כיום ב-ETH ציריך), וחבר Wyss בהווה Seongmin Kim. מחברים נוספים כוללים את ארש נזיריפור, סנג'אי שארמה, בן סונור, נינה לוגראנדה, אטיק נוראני, פראנב פראבהלה, מין סאן קים, רייצ'ל פראנטיל-באון (כיום ב-Intergalactic Therapeutics), מליסה רודאס, אמנדה ג'יאנג, לוסי אוסליבן ו-Gladness Tilya ממכון וויס; סיסלי פאדל ממכון וויס והמרכז הרפואי לדיקוני בית ישראל; וינסנט מיאו, אנדרו נאוויה, קרלי זיגלר ואלכס שאלק מאוניברסיטת הרווארד ו-MIT; ו-José Ordovas Montañes מאוניברסיטת הרווארד, MIT ובית החולים לילדים של בוסטון.

מחקר זה נתמך על ידי הסוכנות לפרויקטי מחקר מתקדמים של ההגנה (DARPA) במסגרת הסכם שיתוף פעולה HR0011-20-2-0-040, המכון הלאומי לבריאות (UH3-HL141797), קרן ביל ומלינדה גייטס ומכון ויס להשראה ביולוגית הנדסה באוניברסיטת הרווארד.

.



קישור לכתבת המקור – 2021-11-08 20:09:05

Share on facebook
Facebook
Share on twitter
Twitter
Share on linkedin
LinkedIn
Share on telegram
Telegram
Share on whatsapp
WhatsApp
Share on email
Email
פרסומת
MAGNEZIX מגנזיקס

עוד מתחומי האתר